Gdy wybuchła wojna i wojska hitlerowskie wkroczyły do Krakowa budynek szkolny przy ul. Wąskiej 5 i 7 został zajęty przez wojsko okupanta. Z braku miejsca we własnym budynku, oddziały Szkoły Specjalnej Nr 46 znalazły pomieszczenie w drewnianym budynku Szkoły Podstawowej Nr 11 przy ul. Miodowej 38, gdzie dzieci uczyły się po południu.
Po dwóch tygodniach przeniesiono szkołę do budynku szkolnego przy ul. Sebastiana 24, gdzie także nauka odbywała się po południu. W związku ze z większą odległością do szkoły frekwencja uczniów znacznie zmalała. Dnia 20. XI 1939 r. szkoła znalazła pomieszczenia w budynku Szkoły Podstawowej Nr 14 przy ul. Miodowej 36 (po zlikwidowanej szkole żydowskiej).
Pod koniec listopada - gdy wojsko opuściło budynek przy ul. Wąskiej - pozwolono, aby wejść i zabrać dokumenty i pomoce do nauki. Sale i większość sprzętów zostały zupełnie zniszczone.
Dnia 9 XII 1939 przysłano do szkoły zarządzenie nakazujące zwolnienie dzieci żydowskich z nauki szkolnej. Liczba dzieci zmalała o ponad połowę. Kolejne rozporządzenie władz okupacyjnych (20 II 1940) dotyczyło zakazu używania podręczników do j. polskiego, historii, geografii, a niedługo później zakaz dotyczył nawet podręcznika do nauczania rachunków i przyrody. Nauczanie odbywało się bez podręczników; zalecono czasopismo proniemieckie wydawane w j. polskim pt. "Ster". Najważniejszym zadaniem szkoły polskiej - wg okupanta - było zbieranie złomu, papieru, szmat i butelek.
18 IV 1941 roku oficerowie Niemieccy wydali nakaz opuszczenia szkoły, pozwolono przechować sprzęty i pomoce dydaktyczne w piwnicy, jednocześnie zapewniając, że nikt ich nie ruszy. Po pewnym czasie okazało się, iż wojsko pali w kuchni polowej książkami szkolnymi.
Przez kilka miesięcy nauka odbywała się w biurach dawnej Rady Szkolne Miejskiej przy ul. Podzamcze, co drugi dzień, bowiem umieszczono tu również szkołę dla dzieci głuchych. Od 1 IX 1941 roku szkoła przeniosła się do prywatnego lokalu - siedmio izbowego przy ul. Waryńskiego 16 (obecna Św. Gertrudy). W lokalu tym uczyły się dzieci dwóch szkół specjalnych: Nr 46 oraz Nr 44. W szkole było 6 oddziałów - 117 uczniów. Szkoła Specjalna Nr 44 przywiozła ze swego budynku umeblowanie i pomoce dydaktyczne. Najtrudniejszym był okres zimowy; brakowało opału, a dzieci opuszczały zajęcia, bowiem nie miały odzieży zimowej. Zajęcia w szkole były przerywane, gdyż nauczyciele byli zmuszani do różnorodnych zajęć nie związanych z nauczaniem (np. spis bydła, kopanie rowów). W marcu 1943 roku pod przymusem obie szkoły przenoszą się do lokalu przy ul. Estery 4, gdzie już mieściły się wyrzucone z dotychczasowych budynków, szkoły Nr 11 i Nr 16. W ciągu dnia dla Szkoły Specjalnej Nr 46 przypadało 3 godziny dziennie na naukę popołudniową.
W listopadzie 1944 roku przeniesiono szkołę do opróżnionego budynku gimnazjum przy ul.Bohaterów Stalingradu. Szkoła miała do dyspozycji 8 dużych sal, lecz brakowało umeblowania i pomocy dydaktycznych. Selekcją uczniów do szkół specjalnych zajmowały się same szkoły, bowiem Instytut Psychotechniczny został zlikwidowany.
Szkoła Specjalna Nr 46 objęła badaniem dzieci z dzielnic południowych, zaś Szkoła Specjalna Nr 44 badała dzieci z dzielnic centralnych i północnych. Badano testami Binet - Termana.
12 I 1945 roku to ostatni dzień nauki pod okupacją faszystowską. Tego dnia nauka została przerwana alarmem lotniczym, a w szkole nie było schronu. Po sześciu dniach Kraków został wyzwolony, poniósł on niewielkie straty, najważniejsze z nich to zburzenie wszystkich mostów na Wiśle. Ucierpiał między innymi budynek szkoły macierzystej przy ul. Wąskiej, gdzie zostały powyrywane okna i drzwi na skutek wybuchów przy wysadzaniu mostów.